В поисках легендарной Янтарной комнаты Натан Дрейк отправляется в центр Земли. Когда враги сэра Фрэнсиса Дрейка из прошлого собираются отомстить его потомку, Дрейку приходится использовать все свои умения, чтобы оставаться в этой игре на шаг впереди.

Мертвые земли охватило безумие, жертвы которого вскрывают свою плоть и бросаются на друзей и врагов без разбора. Возможно, юный беглец из города Стаалбрейк по имени Джейкоб — единственная надежда Санктуария прекратить эту чуму, прежде чем она поглотит или уничтожит человечество.